Synthesis
一般常見的藥物結構含有β-內醯胺類（β-lactam）、喹啉（quinoline）、苯二氮焯（benzodiazepine）、喹唑啉酮（quinazolinone）等雜環結構。近年來有許多含有喹唑啉酮骨架的天然物被分離與純化，於藥理學上也被廣泛的探討。天然和非天然產物常有quinazoline和quinoline環建構於結構中，而這類具有生物鹼結構的產物已經有許多已作為藥物販售，而仍有其他產物目前正處於不同的臨床階段。這類具有quinazoline和quinoline環的核心結構擁有多樣的生物活性吸引了化學家們極大的關注。在本實驗室研究中，我們一直致力於開發新的離子液體並且執行與評估作為有機合成新穎且穩定的介質與生物化學的應用。此外，我們實驗室也發表了含有quinazolinone的天然物，例如luotonin A [1]、asperlicin C [2]、circumdatin F [2,3]、sclerotigenin [2,3]、rutaecarpine [5]、batracylin [6]、tryptanthrin [7]與他們的衍生物 [3-6]。
(1) Multistep IL-mediated synthesis [8]
我們利用低功率微波合成儀與離子液體[bdmim][PF6]在60 oC條件下進行三步合成反應（Pictet-Spengler condensation、Schotten-Baumann acylation和intramolecular ester amidation）來得到tetrahydro-beta-carbolinediketopiperazines（如圖一）。
圖一：Multistep synthesis of tetrahydro-b-carbolinediketopiperazines using an IL medium[1]
(2) 利用[b-3C-im][NTf2]合成batracylin及其N-sulfonamido衍生物 [6]
Batracylin是一個具有抑制細胞生長的合成藥物具有一定成效的抗癌活性，除了在體內的實驗顯示出可強效的對抗老鼠實體瘤，也能夠抑制老鼠leukemia P-388 和colon adenocarcinoma 38細胞株。Batracylin更可以穩定DNA/enzyme 錯合物，是topoisomerase I、II的抑制劑。目前文獻上針對batracylin的合成，相當的耗時、繁瑣而且相當的低產率。在這裡我們開發了在離子液體[b-3C-im][NTf2]中進行化合物batracylin的全合成。以快速、高產率且一鍋化（one-pot）的方式製備batracylin。如圖二，清楚地描述以phathalic anhydride以及2-amino-5-nitrobenzonitrile在離子液體以及微波的條件下可以快速且有效率的建構BC環，並製備N-亞磺酰胺基衍生物進行結構和活性關係研究。
檢測的結果如圖三所示，證明了所有化合物(100 mM)，化合物1、11和14比對照化合物camptothecin(CPT)抗hTop I展現出更具有效能的抑制活性：92%、91%、82%和75%的抑制。
圖二：利用[b-3C-im][NTf2]一鍋化合成batracylin
圖三：藉由batracylin及其衍生物7-16抑制hTop1的分析
(3) 利用[R-4C-tr][NTf2]合成tryptanthrin [7]
tryptanthrin是一個具生物活性的quinazoline alkaloid從多數的fungi和indigo plants提煉得到，在中藥裡頭俗稱「板藍根」。[9]另外可對抗各種病原微生物具有抗菌活性(如幽門螺旋桿菌)，以及近年才透露具有抗結核活性。[10]我們利用實驗室所開發的triazolium ionic liquids來針對天然物tryptanthrin進行有效的合成反應，藉此提供一個新的合成方法，能夠作為藥物發現和進一步發展作為有效的抗腫瘤試劑。
於本研究中，圖四說明我們利用離子液體有效的合成出tryptanthrin。在這個工作中，利用微波照射來促進兩次環化反應，並刻意採用具有高極性且水不溶的離子液體使反應於水中完成驅動，一旦水分子生成，立刻從疏水的離子液體相分離且快速的在加熱的條件下蒸發。於本研究中得到非常高的離子液體與天然物合成產率。
圖四：利用離子液體做為溶劑搭配微波輔助合成tryptanthrin
根據上述所示，我們透過所合成的離子液體發展在天然物合成策略上，搭配微波合成儀輔助能夠成功且快速地達到(類)天然產物的合成。一般口服藥物為低分子量的有機小分子，並具有許多生物活性，而期望我們的研究能夠發展在更多藥物快速合成的開發上。
上述文章更詳細的介紹請參考下方文獻[1-8]，更多有機合成及其他天然物的文章請參考下方文獻[11-19]。
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